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Carcinoma mammario HER2+ metastatico, con Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) raggiunta la significatività statistica per il dato di sopravvivenza globale

I risultati aggiornati dello studio di fase 3 DESTINY-Breast03 hanno dimostrato che trastuzumab deruxtecan (T-DXd) ha portato ad un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto a trastuzumab emtansine (T-DM1), in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattate con trastuzumab o un taxano. Questi risultati e l’analisi primaria dello studio di fase 3 DESTINY-Breast02 sono stati presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium (#SABCS), e i dati aggiornati di DESTINY-Breast03 sono stati pubblicati contemporaneamente su The Lancet.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato specificamente ingegnerizzato per essere diretto contro il recettore HER2, ed è sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.

Nell’analisi dell’endpoint secondario chiave di DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 36% del rischio di morte rispetto a T-DM1 (hazard ratio [HR]: 0,64; intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,47-0,87; p=0,0037). In entrambi i bracci di trattamento, la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata ancora raggiunta (T-DXd [40,5-NE] versus T-DM1 [34,0-NE]), dopo una durata mediana di follow-up di 28,4 mesi per trastuzumab deruxtecan e 26,5 mesi per T-DM1. Nel braccio trastuzumab deruxtecan, circa il 77,4% delle pazienti era vivo a due anni (IC al 95%: 71,7-81,2) rispetto al 69,9% delle pazienti trattate con T-DM1 (IC al 95%: 63,7-75,2). Il beneficio in termini di sopravvivenza è risultato consistente in tutti i sottogruppi analizzati, comprese le pazienti con e senza metastasi cerebrali al basale, con e senza malattia viscerale, positive o negative al recettore ormonale (HR), indipendentemente dal precedente trattamento con pertuzumab o con terapia sistemica.

“Le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, sottoposte a precedenti terapie, nella maggioranza dei casi vanno incontro a una progressione della malattia in meno di un anno – spiega Giuseppe Curigliano, Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano -. È notevole e consistente il beneficio riscontrato in tutti gli endpoint chiave di efficacia nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Breast03, uno studio che ha incluso 524 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e chemioterapia. Trastuzumab deruxtecan ha significativamente ridotto il rischio di morte rispetto a trastuzumab emtansine (T-DM1), un altro anticorpo coniugato anti HER2 e precedente standard di cura. Questo vantaggio è stato osservato anche nelle donne con metastasi cerebrali. Non solo. La superiorità di trastuzumab deruxtecan è emersa inoltre in termini di risposte obiettive e di controllo di malattia”.

Con il follow-up aggiuntivo in DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan ha continuato a dimostrare un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un miglioramento della PFS mediana di 22 mesi rispetto a T-DM1, riaffermando il risultato statisticamente significativo della precedente analisi ad interim. L’analisi esplorativa aggiornata non è stata testata per la significatività statistica e la forza statistica non è stata calcolata per mostrare differenze tra i bracci di trattamento. La PFS mediana per le pazienti trattate con T-DXd è stata di 28,8 mesi (HR = 0,33; IC al 95%: 22,4-37,9) rispetto ai 6,8 mesi di T-DM1 (IC al 95%: 5,6-8,2), come valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Il tasso di risposta obiettiva confermato (ORR) è stato del 78,5% nel braccio trastuzumab deruxtecan, con il 21,1% delle pazienti che ha ottenuto una risposta completa (CR), rispetto a un ORR del 35,0% nel braccio T-DM1, dove il 9,5% dei pazienti ha ottenuto una CR. La durata mediana della risposta (DoR) è stata di 36,6 mesi per T-DXd rispetto a 23,8 mesi per T-DM1.

“Nello studio DESTINY-Breast01, trastuzumab deruxtecan aveva dimostrato un’importante e duratura attività antitumorale in pazienti HER2-positive fortemente pretrattate, supportando il razionale dello studio DESTINY-Breast03 che includeva prevalentemente pazienti in seconda linea di terapia – sottolinea Giampaolo Bianchini, Responsabile del Gruppo mammella, Dipartimento di oncologia dell’IRCSS Ospedale San Raffaele di Milano -. In questo studio, la sopravvivenza libera da progressione è quadruplicata rispetto alla terapia di riferimento, arrivando a 28,8 mesi, un miglioramento di quasi 2 anni. Un vantaggio di entità mai osservata prima nel carcinoma mammario, associato anche ad un miglioramento significativo della sopravvivenza – aggiunge Giampaolo Bianchini –. Trastuzumab deruxtecan si candida quale nuovo standard di cura per le pazienti in seconda linea di terapia per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo”.

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan osservato nello studio DESTINY-Breast03 è risultato in linea con gli studi clinici precedenti, e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Eventi avversi correlati al trattamento (TEAE), di grado 3 o superiore, si sono verificati nel 47,1% delle pazienti che hanno ricevuto T-DXd. I TEAE di grado 3 o superiore più comuni nel braccio T-DXd sono stati la diminuzione della conta dei neutrofili (16,0%), l’anemia (9,3%), la diminuzione della conta piastrinica (7,8%), la nausea (7,0%), la diminuzione della conta dei globuli bianchi (6,2%) e stanchezza (5,8%). Nel braccio T-DXd, il 15,2% delle pazienti (n=39) ha manifestato una malattia polmonare interstiziale (ILD) o una polmonite correlata al trattamento, come stabilito da un comitato di valutazione indipendente. La maggior parte degli eventi di ILD è stata di basso grado (grado 1 o 2), con due eventi di grado 3 e nessun evento di ILD o polmonite di grado 4 o 5 osservato nelle pazienti del braccio T-DXd.

Tutte le pazienti dello studio DESTINY-Breast03 hanno ricevuto almeno una terapia antitumorale precedente, tra cui trastuzumab (braccio T-DXd = 99,6%; braccio T-DM1 = 99,6%) o pertuzumab (T-DXd = 62,1%; T-DM1 = 60,1%). Nel braccio trastuzumab deruxtecan, il 41,4% delle pazienti aveva ricevuto una precedente linea di terapia nel setting metastatico. Al basale, il 16,5% delle pazienti nel braccio T-DXd e il 14,8% delle pazienti nel braccio T-DM1 avevano una storia di metastasi cerebrali. Al cut-off dei dati del 25 luglio 2022, 75 pazienti erano ancora in trattamento con trastuzumab deruxtecan e 18 con T-DM1.

Nei risultati dell’analisi primaria dello studio di fase 3 DESTINY-Breast02, nelle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con T-DM1, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 64% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto al trattamento scelto dal medico (trastuzumab più capecitabina o lapatinib più capecitabina) (HR=0,36; IC al 95%: 0,28-0,45; p<0,000001). La PFS mediana per le pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan è stata di 17,8 mesi (IC al 95%, 14,3-20,8) rispetto a 6,9 mesi (IC al 95%, 5,5-8,4) per quelle trattate con la terapia scelta dal medico, come valutato dal BICR. Il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha anche mostrato una riduzione del 34% del rischio di morte rispetto alla terapia scelta dal medico (HR=0,66; IC al 95%, 0,50-0,86; p=0,0021) con una OS mediana di 39,2 mesi con trastuzumab deruxtecan (IC al 95%, 32,7-NE) rispetto a 26,5 mesi con la terapia scelta dal medico (IC al 95%, 21,0-NE).

“Anche lo studio DESTINY-Breast02 sottolinea il ruolo che trastuzumab deruxtecan avrà come trattamento per le donne con tumore del seno metastatico – spiega Valentina Guarneri, Direttore della Oncologia 2 dell’Istituto Oncologico Veneto – IRCCS di Padova e Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università di Padova -. Sono state arruolate circa 600 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico precedentemente trattato con TDM-1. Trastuzumab deruxtecan ha quasi triplicato la sopravvivenza libera da progressione, raggiungendo 17,8 mesi rispetto a 6,9 mesi nelle pazienti trattate con la terapia a scelta dello sperimentatore. Questi risultati confermano l’efficacia di questa classe di farmaci a target molecolare, che hanno già dimostrato risultati di estremo interesse clinico anche in fasi più precoci di malattia”.

I dati dello studio DESTINY-Breast02 confermano quelli dello studio di fase 2 DESTINY-Breast01, che ha supportato le prime approvazioni di trastuzumab deruxtecan in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo che hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento a base di anti-HER2.

Nello studio DESTINY-Breast02 il profilo di sicurezza degli eventi avversi più comuni con trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento (TEAE) si sono verificati nel 41,3% delle pazienti che hanno ricevuto T-DXd. I TEAE di grado 3 o superiore più comuni nel braccio T-DXd sono stati diminuzione della conta dei neutrofili (10,6%), anemia (7,9%), neutropenia (7,7%), nausea (6,7%) e astenia (5,0%). Nel braccio T-DXd, il 10,4% dei pazienti (n=42) ha manifestato malattia polmonare interstiziale o polmonite correlata al trattamento, come stabilito da un comitato di valutazione indipendente. La maggior parte degli eventi di ILD è stata di basso grado (grado 1 o 2), con tre eventi di grado 3, nessun evento di grado 4, e due eventi di grado 5 osservati.

“Nel 2020, in Italia, sono stati stimati circa 55mila nuovi casi di tumore della mammella, la neoplasia più frequente in tutta la popolazione – afferma Saverio Cinieri, Presidente AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) -. Oggi nei casi in cui è presente l’iper-espressione del recettore HER2, è possibile utilizzare farmaci molto efficaci che colpiscono selettivamente le cellule malate risparmiando così quelle sane. È questo il caso degli anticorpi coniugati, come trastuzumab deruxtecan. I dati aggiornati degli studi DESTINY-Breast03 e DESTINY-Breast02 evidenziano il potenziale di questa terapia innovativa che nel trattamento di seconda linea delle pazienti con carcinoma metastatico HER2 positivo è in grado di controllare la malattia, migliorare la qualità di vita e ritardare il tempo al deterioramento clinico”.

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