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Tumore della mammella HER2-negativo in stadio precoce: olaparib in adiuvante riduce il rischio di morte del 32%

18 marzo 2022 – AstraZeneca e MSD hanno annunciato, oggi, ulteriori risultati positivi emersi dallo studio di fase III, OlympiA. In questo studio, il trattamento adiuvante (cioè successivo alla chirurgia) con olaparib ha dimostrato di procurare un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo in pazienti con mutazione germinale BRCA (gBRCAm) e tumore della mammella in stadio precoce, negativo per il fattore di crescita epidermico umano (HER2-negativo), ad alto rischio di ricaduta, che hanno completato il trattamento locale e sono state trattate con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante.

Questi risultati aggiornati sono stati presentati recentemente nella Sessione Plenaria Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO). Lo studio OlympiA è stato condotto dal Breast International Group (BIG) in collaborazione con il Frontier Science & Technology Research Foundation, NRG Oncology, AstraZeneca e MSD.

Nell’endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale, olaparib ha ridotto il rischio di morte del 32% (HR=0,68 [98,5% CI, 0,47-0,97]; p=0,009) rispetto a placebo. Il tasso di sopravvivenza a tre anni è stato del 92,8% (95% CI, 90,8-94,4) rispetto all’89,1% (95% CI, 86,7-91) con placebo. A quattro anni, il tasso di sopravvivenza è stato dell’89,8% (95% CI, 87,2-91,9) per le pazienti trattate con olaparib rispetto all’86,4% (95% CI, 83,6-88,7) con placebo.

Il tumore della mammella è il cancro più comunemente diagnosticato nel mondo con una stima di 2,3 milioni di casi nel 2020. In Italia si stima che, nel 2020, circa 55.000 donne abbiano ricevuto una diagnosi di tumore della mammella e la presenza di una mutazione germinale BRCA si rileva in circa il 5% delle pazienti.

Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Senologia dell’Istituto tumori Pascale di Napoli e Principal Investigator dello studio OlympiA per l’Italia, ha commentato: “Gli ultimi risultati dello studio OlympiA sono un’ottima notizia per i pazienti con una specifica forma ereditaria di cancro al seno e confermano che è in corso una vera rivoluzione nella terapia di questa malattia, basata su trattamenti sempre più mirati ed efficaci. Nello specifico, i risultati si riferiscono ai tumori della mammella ereditari, insorti in donne con mutazione in uno o entrambi di due geni specifici denominati BRCA1 e BRCA2. La maggior parte di questi tumori, quando identificati in fase precoce, guariscono. Non tutti però, e una parte di questi ha un rischio più elevato. Lo studio OlympiA ha ora dimostrato che, in questi casi, è possibile usare olaparib, un farmaco che colpisce specificamente le mutazioni dei geni BRCA1 e 2, per ridurre ulteriormente il rischio di recidiva e aumentare le probabilità di guarigione definitiva. Questi risultati cambiano nettamente il significato del test BRCA nei tumori mammari in fase precoce, la cui conoscenza non è più solo legata alle eventuali strategie di prevenzione, ma assume un significato diretto ai fini della personalizzazione della terapia medica e all’impiego dell’olaparib. Questi dati, quindi, rafforzano ulteriormente l’importanza di effettuare il test BRCA sul sangue immediatamente dopo la diagnosi e sottolineano la necessità di adeguare le attuali indicazioni per la prescrizione del test a criteri compatibili con lo studio OlympiA”.

Laura Cortesi, Responsabile della Struttura di Genetica Oncologica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, ha affermato: “I dati dello studio OlympiA sul trattamento adiuvante in stadio precoce del carcinoma mammario HER2 negativo con mutazione BRCA germinale rafforzano l’importanza di conoscere, al momento della diagnosi, lo stato mutazionale BRCA per permettere alle pazienti di accedere a una terapia personalizzata efficace e in grado di garantire una buona qualità di vita. Il test genetico, a fini prognostici e predittivi di risposta alle terapie, viene eseguito su sangue. Può essere prescritto dall’oncologo o dal genetista, che diventano responsabili anche di informare adeguatamente la paziente sugli aspetti genetici collegati ai risultati. Diviene pertanto fondamentale che tutte le pazienti affette da neoplasia triplo negativa effettuino il test BRCA al momento della diagnosi poiché, in caso di mancata risposta completa alla chemioterapia neoadiuvante o in presenza di tumori superiori ai due cm o con almeno un linfonodo positivo, la mutazione genetica potrà consentire di eseguire un trattamento di mantenimento con un reale vantaggio di sopravvivenza. Anche in pazienti affette da tumori a recettori ormonali positivi, insorti entro i 35 anni di età, o con pregresse neoplasie ovariche o forte familiarità, può essere utile eseguire il test BRCA a scopo terapeutico, qualora siano presenti almeno quattro linfonodi interessati oppure non vi sia una risposta completa patologica alla terapia neoadiuvante”.

I risultati dello studio di Fase III OlympiA sono stati presentati per la prima volta nel 2021 al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine. Al momento della prima analisi ad interim, olaparib ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nell’endpoint primario della sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS), riducendo il rischio di recidiva invasiva, tumore della mammella controlaterale, secondi tumori primitivi o morte del 42% (HR=0,58; 99,5% CI 0,41-0,82; p<0,0001) rispetto al placebo.

La scorsa settimana, sulla base dei risultati dello studio OlympiA, olaparib è stato approvato dall’ente regolatorio americano (Food and Drug Administration, FDA) per il trattamento adiuvante in pazienti con gBRCAm e tumore della mammella HER2-negativo in fase precoce, ad alto rischio, trattate con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante. Olaparib, sulla base dei risultati dello studio di Fase 3 OlympiAD, è anche approvato negli Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e numerosi altri Paesi per il trattamento di pazienti con gBRCAm e tumore della mammella HER2-negativo metastatico precedentemente trattati con chemioterapia (i pazienti con malattia positiva al recettore ormonale devono inoltre aver progredito durante o dopo una precedente terapia endocrina o devono essere considerati non eleggibili per quest’ultima). Nell’Unione Europea e Giappone, questa indicazione include anche pazienti con tumore alla mammella localmente avanzato.

In Italia, olaparib è indicato e rimborsato, in monoterapia, per il trattamento di pazienti con cancro della mammella, localmente avanzato o metastatico, HER2-negativo, HR-negativo e con mutazioni germinale BRCA1/2, precedentemente trattati con un’antraciclina e un taxano e con platino nel setting (neo)adiuvante o metastatico, a meno che non eleggibili per questi trattamenti.

 OlympiA

OlympiA è uno studio internazionale di Fase III, in doppio cieco, a gruppi paralleli, che sta testando l’efficacia e la sicurezza di olaparib rispetto al placebo come trattamento adiuvante in pazienti con gBRCAm, tumore della mammella in fase precoce, ad alto rischio, HER2-negativo, che hanno completato il trattamento locale e la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante. L’endpoint primario dello studio è stato l’iDFS definito come il tempo dalla randomizzazione alla data di recidiva invasiva omolaterale o loco-regionale, recidiva a distanza, tumore della mammella controlaterale, secondi tumori primitivi o morte per qualsiasi causa. Un endpoint secondario chiave è stata la sopravvivenza globale. Lo studio OlympiA è stato condotto dal Breast International Group (BIG) in collaborazione con il Frontier Science & Technology Research Foundation, NRG Oncology, AstraZeneca e MSD.

 Olaparib

Olaparib è un inibitore, first-in-class, della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) e il primo trattamento mirato che sfrutta i difetti nei meccanismi di riparazione del danno al DNA (DDR), causati ad esempio dalle mutazioni BRCA, per uccidere in modo preferenziale le cellule tumorali. Olaparib è stato testato in un’ampia gamma di tumori con difetti nella DDR.
Olaparib, che è sviluppato e commercializzato congiuntamente da AstraZeneca e MSD, ha un programma di sviluppo clinico ampio e avanzato che ne valuta l’impiego in diversi tumori PARP-dipendenti come monoterapia e in combinazione.

 Tumore della mammella

Il tumore alla mammella in fase precoce è definito come una malattia confinata alla mammella, con o senza coinvolgimento dei linfonodi regionali, e assenza di malattia metastatica a distanza. In Italia, la sopravvivenza netta a 5 anni dalla diagnosi è pari all’88%. Il tumore al seno è una malattia biologicamente eterogenea, con diversi fattori che ne favoriscono lo sviluppo e la progressione. La scoperta dei biomarcatori coinvolti nello sviluppo del cancro al seno ha avuto un grande impatto sulla comprensione scientifica della malattia.

Mutazioni BRCA 

BRCA 1 e BRCA2 (geni di suscettibilità al cancro al seno 1/2) sono geni che codificano le proteine responsabili della riparazione del DNA danneggiato e svolgono un ruolo importante nel mantenimento della stabilità genetica delle cellule. Quando uno di questi geni è mutato, il danno al DNA non può essere riparato in modo adeguato e le cellule sviluppano una condizione di instabilità genomica. Di conseguenza, è più probabile che le cellule sviluppino ulteriori alterazioni genetiche, che possono portare al tumore.

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