RAHWAY, N.J., 7 giugno 2022 – Nei pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operati, finora privi di opzioni di cura, l’immunoterapia con pembrolizumab può ridurre il rischio di metastasi a distanza del 36%. Lo evidenzia lo studio di Fase 3 KEYNOTE-716 con pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, rispetto al placebo nel trattamento adiuvante (cioè successivo alla chirurgia) nei pazienti con melanoma resecato in stadio IIB o IIC. Ad un follow-up mediano di 27,4 mesi pembrolizumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante nella sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) rispetto al placebo (HR=0,64 [95% CI, 0,47-0,88]; p=0,0029). La mediana DMFS non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Questi dati sono stati presentati per la prima volta durante la sessione oral abstract al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) (abstract #LBA9500).
Inoltre, al follow-up mediano di 27,4 mesi, pembrolizumab ha confermato una riduzione del rischio di recidiva rispetto al placebo (HR=0,64 [95% CI, 0,50-0,84]). L’81,2% dei pazienti nel braccio pembrolizumab è risultato libero da recidive a due anni rispetto al 72,8% dei pazienti nel braccio placebo. Un’analisi esploratoria prespecificata della qualità di vita (HRQoL) dal KEYNOTE-716 è stata presentata al Congresso ASCO in corso a Chicago (abstract #9581), i risultati dimostrano come l’HRQoL sia simile tra i due bracci, rispettivamente pembrolizumab e placebo, sulla base dell’EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 o dei risultati del EQ-5D-5L VAS. “I pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC presentano una sopravvivenza simile a quella che si osserva nei pazienti in stadio IIIB, ma a differenza di questi ultimi, non hanno opzioni di trattamento sistemiche disponibili e lo standard di cura finora è stato rappresentato dall’osservazione – afferma Paolo Ascierto, Direttore Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative del ‘Pascale’ di Napoli -. Con lo studio KEYNOTE-716 si è raggiunto un importante traguardo perché è stato dimostrato che, anche in questi pazienti, l’immunoterapia adiuvante con pembrolizumab per un anno è in grado di migliorare non solo la sopravvivenza libera da recidiva ma anche quella libera da metastasi a distanza, parametro surrogato della sopravvivenza globale. L’immunoterapia in fase precoce può infatti aumentare il numero di pazienti che ottengono la guarigione. In particolare, la riduzione del rischio di metastasi a distanza è stata del 36%, un dato molto importante”. Nello studio, il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultato in linea con gli studi precedentemente riportati nei pazienti con tumori solidi e non sono stati osservati nuovi segnali durante l’analisi della DMFS. Gli eventi avversi di Grado 3 o superiore, riferiti al trattamento, sono stati osservati nel 17% dei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto al 5% dei pazienti nel braccio placebo. Eventi immuno-mediati e reazioni legate all’infusione sono stati gli eventi maggiormente registrati nel braccio pembrolizumab rispetto a placebo (38% vs 9%, rispettivamente). “Nello studio KEYNOTE-716 – ha affermato Scot Ebbinghaus, Vice President, global clinical development, Merck Research Laboratories -, il trattamento con pembrolizumab dopo la chirurgia ha migliorato sia la sopravvivenza libera da metastasi a distanza, sia la sopravvivenza libera da recidive rispetto al placebo in pazienti con melanoma in stadio IIB or IIC. Questi dati sono incoraggianti per la comunità del melanoma e si aggiungono ai risultati positivi di altri sei studi a regimi basati su pembrolizumab in stadi precoci di malattia.” In aggiunta al KEYNOTE-716, infatti, altri cinque studi, che valutano un regime basato su pembrolizumab in pazienti in stadi precoci di malattia, hanno soddisfatto gli endpoint primari. Questi studi includono: KEYNOTE-091 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule nello stadio IB (≥4 centimetri) a IIIA; KEYNOTE-054 nel melanoma in stadio III; KEYNOTE-564 nel carcinoma a cellule renali; KEYNOTE-522 nel carcinoma mammario triplo negativo; e il KEYNOTE-057 nel carcinoma della vescica non muscolo invasivo, ad alto rischio, non responsivo al Bacillus Calmette-Guerin (BCG).
Sulla base dei risultati di RFS nel KEYNOTE-716, la Food and Drug Administration nel Dicembre 2021 ha approvato pembrolizumab per il trattamento adiuvante di pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore ai 12 anni) con melanoma in stadio IIB o IIC in seguito a completa resezione. Con l’approvazione, pembrolizumab, in USA, è diventato la prima opzione anti-PD-1 nel trattamento adiuvante per pazienti (di età pari o superiore ai 12 anni) con melanoma in stadio IIB, IIC e III completamente resecato. In Europa, il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’Agenzia Europea del Farmaco a Maggio 2022 ha emesso un parere positivo basandosi sui risultati dello studio KEYNOTE-716 e i dati saranno condivisi con altre autorità sanitarie a livello globale.
È disponibile un compendio delle presentazioni e dei poster MSD qui.
Lo studio KEYNOTE-716 e ulteriori dati
Il KEYNOTE-716 (ClinicalTrials.gov, NCT03553836) è uno studio randomizzato di Fase 3 in doppio cieco, che ha arruolato 976 pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore ai 12 anni) con melanoma in stadio IIB o IIC resecato. In seguito a resezione chirurgica completa, i pazienti sono stati randomizzati a pembrolizumab 200 mg per pazienti adulti e 2 mg/kg (200 mg al massimo) per pazienti pediatrici o placebo ogni tre settimane per circa un anno fino alla recidiva della malattia o a tossicità inaccettabile. L’endpoint primario era la RFS, e gli endpoint secondari includevano DMFS e sopravvivenza globale. La sopravvivenza globale continuerà ad essere seguita nelle prossime analisi.
Alla data di cutoff della terza analisi ad interim (4 gennaio 2022), il follow-up mediano dello studio era di 27,4 mesi. La sopravvivenza libera da metastasi (DMFS) è stata definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima diagnosi di metastasi a distanza. In particolare, nel braccio di pembrolizumab, il 12,9% (n= 63/487) dei pazienti ha avuto un evento rispetto al 19,4% (n=95/489) dei pazienti nel braccio placebo. I tassi stimati di DMFS a due anni sono stati 88,1% verso 82,2, rispettivamente nel braccio pembrolizumab e placebo.
Come precedentemente annunciato, lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di RFS alla prima analisi ad interim (HR=0,65 [95% CI, 0,46-0,92]; p=0,00658). Alla terza analisi ad interim, il 19,5% (n=95/487) dei pazienti trattati con pembrolizumab ha sperimentato un evento rispetto al 28,4% (n=139/489) dei pazienti trattati con placebo. A due anni, i tassi di RFS stimati sono stati 81,2% nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto a 72,8% dei pazienti nel braccio placebo.
Il melanoma Il melanoma, la forma più grave di tumore della pelle, è caratterizzato dalla crescita incontrollata dei melanociti. I tassi di melanoma sono aumentati negli ultimi decenni, con circa 325.000 nuove diagnosi nel 2020 a livello mondiale. I tassi di recidiva del melanoma resecato nei pazienti con malattia allo stadio IIB e IIC sono stimati intorno al 32-46% e del 39-74% nei pazienti in stadio III. I tassi di sopravvivenza a 5 anni (secondo il sistema American Joint Committee on Cancer [AJCC] ottava edizione) sono stimati dell’87% nello stadio IIB, 82% nello stadio IIC, 93% nello stadio IIIA, 83% nello stadio IIIB, 69% nello stadio IIIC e 32% nello stadio IIID.
